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Maintenir les Fork Reversal par un verrou topologique

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A priori, c’est le genre de titre qui fait peur. Pourtant, à bien y regarder, le mécanisme décrit par Fierro-Fernandez dans leur article paru dans le PNAS de ce matin mérite qu’on s’y arrête. Ils expliquent comment, pendant la réplication de l’ADN, une structure particulière est formée dans la bulle de réplication, pour permettre aux fourches de repartir temporairement en arrière en cas de problème (pas de souci, je vais tout vous expliquer). Cette structure est un verrou topologique. Le mécanisme est intéressant, dans la mesure ou c’est l’ADN lui même qui va changer de forme pour permettre sa réplication correcte.

Réplication

La réplication de l'ADNLa réplication de l’ADN est un mécanisme qui, à partir d’une copie de l’ADN, permet d’en obtenir deux. Il a lieu avant la division cellulaire. De manière rapide, l’ADN forme une boucle (la replication bubble), qui porte a ses extrémités deux fourches (replicative forks). La réplication de l’ADN est un mécanisme polarisé, qui à un sens (cf. les flèches sur le petit schéma). Il est particulièrement important que la fourche travaille dans le bon sens, pour éviter les erreurs de réplication.

On savait déja que plusieurs enzymes travaillaient activement à la réplication (RNA primases, DNA polymérases, DNA ligases, girases, hélicases, et j’en oublie). On avait aussi remarqué que l’ADN subissait un supercoiling (traduit par super-enroulement, si je me souviens bien), c’est à dire un changement de conformation, au cours de ce processus. On (Fierro-Fernandez, Marta et al., 2007) vient maintenant de montrer que l’ADN lui-même jouait un rôle, par sa conformation.

Fork Reversal

Modèle de recombinaison de HollidayIl arrive que le processus de réplication échoue. Comme la division cellulaire demande beaucoup d’énergie pour aboutir, et qu’elle est un moment critique de la vie d’une cellule, l’évolution à vu se mettre en place des mécanismes de vérification et de réparation un petit peu partout. Le mécanisme de fork reversal en fait partie. Quand différents enzymes détectent des cassures ou des lésions dans l’ADN, le mécanisme est mis en pause. Si il faut que certaines modifications soient faites, la fourche va créer une Holliday-like junction (c’est à dire une jonction de recombinaison homologue assez particulière, que je vous ai représenté ici pour le fun. Les lecteurs attentifs auront remarqué qu’elle peut-être résolue de deux manières différentes). Cette HLJ est réalisée par la régression de la fourche (le fameux fork reversal), et permet ensuite son arrêt, puis la création de conformations que des enzymes vont utiliser pour déclencher la reprise.

Travaux de Fierro-Fernandez et al.

Modèle proposé par Fierro-Fernandez : (A) situation normale (B) Ajout d'un intercalant de l'ADN (C) Bloquage par les verrous toplogiquesLes travaux rendus publics dans cet article sont assez techniques (surtout quand comme moi on n’est pas franchement porté sur la biochimie). Le modèle qu’ils ont mis au point est présenté à droite (cliquez sur l’image pour la légende, (c) PNAS 2007). En présence d’un agent intercalant de l’ADN, c’est à dire une molécule qui se fixe entre les bases (ici le BET), on forme des verrous topologiques qui arrêtent la progression de la réplication. On observe le même phénomène si on utilise un brin modèle comportant une cassure).

Concernant le mécanisme de formation de ces structure, Fierro-Fernandez et al. avancent que les brins perdent des supercoilings (en se déroulant), et que ces brins extrudés sont utilisé pour former la HLJ. Ce phénomène de fork reversal est susceptible de s’étendre sur plusieurs douzaines de paires de bases avant qu’un duplex stable ne soit formé.

Ce modèle est particulièrement intéressant dans la mesure ou c’est (à peu de choses près) le premier à expliquer comment s’y prend la cellule pour que les fork reversal ne dévalent pas toute la fourche de réplication, en libérant des brins d’ADN pas encore finis. Le mécanisme de verrou topologique pourrait être retrouvé dans le cas de transcription coordonnée de gènes très exprimés, qui induisent des supercoilings massifs. C’est probablement un mécanisme important de protection du génome.

Références

Fierro-Fernandez, Marta and Hernandez, Pablo and Krimer, Dora B. and Stasiak, Andrzej and Schvartzman, Jorge B. (2007) Topological locking restrains replication fork reversal, PNAS Vol 104:5

Ecrit par Timothée

23 jan 07 à 10:26

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